FOXO4-DRI er et designet peptid som brukes i forskning på cellulær senescens, altså celler som har sluttet å dele seg uten å dø. Peptidet er laget for å forstyrre samspillet mellom proteinene FOXO4 og p53, og studeres som et senolytisk forskningsverktøy: et stoff som i laboratoriemodeller selektivt får senescente celler til å gå i programmert celledød. Bevisgrunnlaget er helt preklinisk.
FOXO4-DRI er blant de mest omtalte peptidene i senolytikafeltet, og en av få senolytiske kandidater som er et peptid og ikke et småmolekyl. Her forklarer vi hva begrepene betyr, hvordan peptidet er bygget, hva forskningen har undersøkt, og hvordan det håndteres i laboratoriet.
Kun til forskningsbruk. Ikke til konsum av mennesker eller dyr.
FOXO4-DRI er et syntetisk peptid av typen D-retro-inverso. Det er utviklet for å gripe inn i én bestemt proteinbinding: samspillet mellom transkripsjonsfaktoren FOXO4 og proteinet p53. Peptidet kan trenge inn i celler og er et velkjent verktøy for å undersøke biologien til senescente celler.
Hos PureChems leveres FOXO4-DRI som frysetørket pulver, 10 mg per hetteglass, med en omtrentlig molekylvekt på rundt 4379 g/mol.
«Retro-inverso» betyr at aminosyresekvensen er snudd, og at peptidet er bygget av D-aminosyrer i stedet for de vanlige L-aminosyrene. Det er en kjent metode i legemiddelkjemi for å gjøre peptider mer motstandsdyktige mot nedbrytning av proteaser, enzymene som kutter proteiner. Resultatet er et peptid som ligner originalen i form, men som holder seg lenger i et biologisk miljø.
Cellulær senescens er en tilstand der en celle stopper å dele seg for godt, men ikke dør. Cellen er fortsatt aktiv i stoffskiftet, og i mange modeller begynner den å skille ut en blanding av cytokiner, kjemokiner, proteaser og vekstfaktorer. Litteraturen kaller dette den senescensassosierte sekretoriske fenotypen, forkortet SASP.
I laboratoriet påvises senescente celler med markører som p16INK4a, p21, senescensassosiert beta-galaktosidase-aktivitet og markører for DNA-skade.
Senescens har de siste femten årene blitt et av de mest studerte temaene i cellebiologien, og med det har en hel kategori laboratoriestoffer fått merkelappen senolytika. Feltet er nesten bare preklinisk. Det meste er cellestudier på fibroblaster, endotelceller og forstadier til fettceller, i tillegg til studier på naturlig aldrede gnagere eller genmodifiserte musestammer. Data fra mennesker er begrenset til noen få tidlige utprøvinger.
Et senolytisk stoff er i litteraturen et stoff som selektivt utløser programmert celledød (apoptose) i senescente celler, mens celler som deler seg normalt, blir spart. Tanken bak er at senescente celler unngår celledød ved å skru opp bestemte overlevelsesveier, og at det å blokkere disse veiene fjerner beskyttelsen selektivt.
Et beslektet, men annerledes begrep er senomorf: stoffer som demper SASP uten å drepe cellen. De to forveksles ofte, og et forsøk må gjøre klart hvilken av dem som måles.
Ulike senolytiske kandidater angriper ulike punkter. Småmolekyler retter seg mot proteiner i BCL-2-familien eller signalveien PI3K/AKT. FOXO4-DRI angriper i stedet en binding mellom to proteiner, FOXO4 og p53. Ved å forstyrre denne bindingen skal peptidet oppheve en av mekanismene som holder senescente celler i live.
Litteraturen beskriver fordeler og ulemper med denne strategien. Et peptid som rammer én bestemt proteinbinding, kan i prinsippet være svært selektivt. Samtidig følger de vanlige utfordringene med peptider: stabilitet, opptak i celler og kostnad ved syntese.
Preklinisk forskning betyr studier i cellekultur (in vitro) og på dyr (in vivo), før et stoff eventuelt testes på mennesker. Funn fra slike modeller kan ikke overføres direkte til mennesker, og de er utgangspunktet for videre forskning, ikke en konklusjon.
Bevisgrunnlaget er preklinisk, basert på celle- og dyrestudier av senescente celler. Senolytikafeltet som helhet undersøker blant annet:
Resultatene er ikke entydig positive. Publiserte gnagerstudier har vist at fjerning av senescente endotelceller kan forverre blodsirkulasjonen i lungene i enkelte modeller, noe som tyder på at senescente celler har normale funksjoner i noen vev.
| Kandidat | Type | Angrepspunkt i litteraturen |
|---|---|---|
| FOXO4-DRI | Peptid (D-retro-inverso) | Binding mellom FOXO4 og p53 |
| Navitoclax | Småmolekyl | Proteiner i BCL-2-familien |
| Dasatinib og quercetin | Kombinasjon av småmolekyler | Ulike typer senescente celler |
| Fisetin | Småmolekyl (flavonoid) | Studert som senolytisk kandidat |
Ingen av klassene presenteres i litteraturen som klart best. Andre forskningspeptider som ofte nevnes i samme sammenheng, er bioregulatorpeptider som epithalon, men de er ikke senolytiske i streng forstand. Se bioregulatorpeptider og epithalon.
Nei. Ingen senolytiske stoffer er godkjent av EMA, FDA eller tilsvarende myndigheter, og sikkerhet og effekt hos mennesker er ikke dokumentert. FOXO4-DRI er et forskningsverktøy.
PureChems leverer FOXO4-DRI 10 mg som frysetørket pulver i hetteglass med steril lukking. Renheten er minst 99 %, bekreftet med HPLC og massespektrometri hos et uavhengig laboratorium, og hver batch har analysesertifikat (COA). Bestillingen sendes diskret og med sporing fra et land i EU, og du betaler med kort, Google Pay eller kryptovaluta.
Som verktøy i forskning på cellulær senescens og senolytika, der peptidet forstyrrer samspillet mellom FOXO4 og p53 i laboratoriemodeller.
D-retro-inverso: sekvensen er snudd og bygget av D-aminosyrer, noe som gjør peptidet mer motstandsdyktig mot proteaser.
Et senolytisk stoff får senescente celler til å dø. Et senomorft stoff demper det cellene skiller ut, uten å drepe dem.
Som frysetørket pulver ved 2 til 8 °C, beskyttet mot lys.
Nei. Det er et forskningsmateriale og selges ikke til mennesker eller dyr.
Kun til forskningsbruk. Ikke til konsum av mennesker eller dyr.
BPC-157 er et peptid på 15 aminosyrer fra magesaft, mens TB-500 er et syntetisk fragment av proteinet thymosin beta-4. Artikkelen sammenligner opprinnelse, forskningsområder og håndtering, og forklarer hvorfor de to ofte studeres sammen.
Les artikkelen
Ipamorelin er en selektiv agonist på ghrelinreseptoren, mens CJC-1295 er en GHRH-analog med forlenget halveringstid. Artikkelen forklarer hvorfor de to studeres sammen, hvordan de skiller seg fra hverandre, og når blandingen eller ipamorelin alene passer best i forskning.
Les artikkelen
AOD-9604 er et syntetisk peptid basert på et modifisert fragment av veksthormonets C-terminale ende (aminosyre 176 til 191), studert i forskning på fettstoffskiftet. Artikkelen forklarer forskningen, forskjellen fra HGH Fragment 176-191 og hva du bør sjekke før du kjøper AOD-9604.
Les artikkelen