Накратко: Сенолитици се наричат съединения, които в лабораторни и животински модели избирателно предизвикват програмирана клетъчна смърт (апоптоза) в стареещите клетки, без да засягат нормално делящите се. FOXO4-DRI е най-известният пептиден кандидат в тази група: създаден е да пречи на взаимодействието между белтъците FOXO4 и p53. Областта е почти изцяло предклинична и нито един сенолитик не е одобрен като лекарство.
Клетъчното стареене е една от най-изследваните теми в клетъчната биология през последните петнадесет години, а с него се появи и цяла категория лабораторни съединения. Тук ще намерите какво точно означава „сенолитик“, как се разпознава стареещата клетка, какви групи съединения има и какво е мястото на FOXO4-DRI сред тях.
Клетъчното стареене (на английски cellular senescence) е състояние, в което клетката спира да се дели завинаги, но не умира. Тя остава метаболитно активна и в много модели започва да отделя смес от цитокини, хемокини, протеази и растежни фактори. Тази смес се нарича секреторен фенотип, свързан със стареенето (SASP).
В клетъчни култури и животински тъкани стареещите клетки се откриват по няколко маркера:
Думата „сенолитик“ означава съединение, което избирателно предизвиква апоптоза в стареещите клетки и оставя делящите се клетки незасегнати. Идеята в публикуваните работи е, че стареещите клетки избягват смъртта, като засилват определени пътища за оцеляване. Ако тези пътища бъдат блокирани, защитата изчезва избирателно.
Различните кандидати действат върху различни точки:
Сеноморфиците (наричани и сеностатици) са съединения, които потискат SASP, без да убиват стареещата клетка. Двата механизма често се бъркат в популярните текстове, но при планиране на опит изследователят трябва да е ясно кой от двата измерва.
FOXO4-DRI е проектиран пептид, който прониква в клетките и е създаден да пречи на взаимодействието между FOXO4 и p53. Буквите DRI означават D-retro-inverso: последователността е обърната и е изградена от D-аминокиселини, огледалните форми на обичайните L-аминокиселини. Това е често използван подход в медицинската химия, който прави пептида по-устойчив на разграждане от протеазите.
FOXO4-DRI е един от малкото кандидати сенолитици, които са пептид, а не малка молекула. В литературата той е добре познат изследователски инструмент за биологията на стареещите клетки.
| Пептидни кандидати | Малки молекули | |
|---|---|---|
| Пример | FOXO4-DRI | дазатиниб с кверцетин (D+Q), физетин, навитоклакс |
| Цел | конкретно взаимодействие между белтъци | белтъци BCL-2, кинази и други пътища |
| Силна страна | по принцип висока избирателност | по-лесен синтез и съхранение |
| Слаба страна | стабилност, навлизане в клетката, цена на синтеза | по-широко действие извън целта |
Кверцетинът почти винаги се изследва в комбинация с дазатиниб, защото двете съединения обхващат различни видове стареещи клетки. Публикациите за тази комбинация обикновено не твърдят, че кверцетинът сам по себе си е сенолитик. Нито един от двата класа не е представен в литературата като явно по-добър.
Важно е да се знае, че литературата е смесена. В някои модели при гризачи премахването на стареещи клетки от кръвоносните съдове на белия дроб е влошило показателите на кръвообращението там. Това показва, че стареещите клетки имат и нормални функции в някои тъкани. Навитоклакс, един от най-цитираните малкомолекулни сенолитици, има добре описана токсичност за тромбоцитите. Затова областта остава експериментална.
Някои групи съединения се изследват заедно със сенолитиците, без да са сенолитици в строгия смисъл. Късите пептидни биорегулатори като Epithalon се изследват във връзка с теломерите и клетъчния цикъл. Повече ще прочетете в Епиталон (Epithalon): какво е и защо се свързва с теломерите, а продуктът е Epithalon - 10mg. Митохондриалните пептиди пък се изучават във връзка с нарушената функция на митохондриите като възможна причина за стареенето на клетките: вижте MOTS-c и SS-31: митохондриални пептиди. Тези категории е добре да се държат отделно, защото показателите, които се измерват, не са взаимозаменяеми.
Продуктът е FOXO4-DRI - 10mg: 10 мг лиофилизиран пептид в стъклен флакон със стерилна запушалка, с молекулна маса около 4379 г/мол. Флаконът се съхранява в хладилник при 2 до 8 °C, защитен от светлина. Чистотата е ≥99 %, потвърдена с HPLC и масспектрометрия от независима лаборатория, а сертификат за анализ (COA) има за всяка партида. Пратките се изпращат от ЕС, дискретно и с проследяване.
За дългосрочно съхранение лиофилизираните пептиди обикновено се държат запечатани при -20 °C, далеч от светлина и влага. Преди отваряне флаконът се оставя да достигне стайна температура, за да не кондензира влага върху праха. Разтвореният пептид се пази при 2 до 8 °C за кратко или се разделя на порции и се замразява, без многократно размразяване. Ретро-инверсните пептиди, които проникват в клетките, могат да се държат различно от обикновените във воден буфер, затова разтворимостта се проверява първо в малко количество. Подробности ще намерите в Как се съхраняват пептидите.
Не. Нито един сенолитик няма разрешение от EMA, FDA или друг регулатор за каквато и да е употреба. FOXO4-DRI, физетин и комбинацията дазатиниб с кверцетин са изследователски. Самият дазатиниб е одобрено онкологично лекарство, но употребата му като сенолитик е експериментална. Безопасността и ефективността при хора не са установени.
Съединения, които в лабораторни модели избирателно предизвикват апоптоза в стареещите клетки, без да засягат делящите се.
D-retro-inverso: обърната последователност, изградена от D-аминокиселини, което прави пептида по-устойчив на разграждане.
Сенолитикът убива стареещата клетка, а сеноморфикът само потиска веществата, които тя отделя.
Не. Всички са изследователски, а FOXO4-DRI се доставя само за лабораторна работа.
Само за изследователски цели. Не е за консумация от хора или животни.
Изследователските химикали са вещества за лабораторна работа, които не са лекарства и не са предназначени за хора. Надеждната поръчка започва със сертификат за анализ за конкретната партида, HPLC и масспектрометрия от независима лаборатория и ясна информация за формата и съхранението.
Прочетете статията
DSIP (делта сън индуциращ пептид) е нонапептид, изолиран през 1977 г. и наречен така заради наблюдаван ефект върху дълбокия сън при животни. И днес обаче за него не са открити ген, прекурсор или рецептор, затова ролята му остава отворен научен въпрос.
Прочетете статията
Тимозин алфа 1 е ацетилиран пептид от 28 аминокиселини, а тимулин е нонапептид, чиято активност зависи от цинк. И двата са изолирани от тимуса и се изследват в имунологията, но се различават по структура, механизъм и начин на работа в лабораторията.
Прочетете статията