FOXO4-DRI is een ontworpen peptide dat in cel- en dierstudies wordt gebruikt om senescente cellen te onderzoeken: cellen die zijn gestopt met delen maar niet sterven. Het peptide is gemaakt om de interactie tussen de eiwitten FOXO4 en p53 te verstoren, en geldt als een van de bekendste onderzoeksinstrumenten in het veld van de senolytica. Alle kennis erover is preklinisch; het is niet goedgekeurd voor gebruik bij mensen.
Senescentie is de afgelopen vijftien jaar uitgegroeid tot een van de meest bestudeerde onderwerpen in de celbiologie. Het is een toestand waarin een cel blijvend stopt met delen, maar niet doodgaat. De cel blijft actief en scheidt in veel modellen een mengsel van signaalstoffen af: cytokinen, chemokinen, eiwitsplitsende enzymen en groeifactoren. In de literatuur heet dat het senescence-associated secretory phenotype, afgekort SASP.
In het lab worden senescente cellen herkend aan merkers zoals p16INK4a, p21, de activiteit van senescentiegebonden bèta-galactosidase en tekenen van DNA-schade. Die merkers zijn belangrijk, want zonder goede meting weet je niet welke cellen je eigenlijk bestudeert.
Het woord senolytisch is bedacht voor stoffen die in onderzoek selectief geprogrammeerde celdood (apoptose) uitlokken in senescente cellen, terwijl gezonde, delende cellen ongemoeid blijven. Het idee daarachter: senescente cellen ontsnappen aan celdood doordat ze bepaalde overlevingsroutes versterken. Blokkeer je die routes, dan valt die bescherming weg.
Er is ook een verwante groep: senomorfe of senostatische stoffen. Die dempen de SASP zonder de cel te doden. De twee worden buiten de wetenschap vaak door elkaar gehaald, maar in een proefopzet moet je duidelijk zeggen welk van de twee je meet.
FOXO4-DRI is een peptide dat is afgeleid van het eiwit FOXO4. In senescente cellen houdt FOXO4 het eiwit p53 vast, en dat helpt de cel om aan celdood te ontsnappen. FOXO4-DRI is ontworpen om precies die binding te verstoren. In laboratoriummodellen wordt het daarom gebruikt als instrument om de biologie van senescente cellen te onderzoeken.
De letters DRI staan voor D-retro-inverso. Dat betekent dat de aminozuurvolgorde is omgedraaid en dat de keten is opgebouwd uit D-aminozuren, de spiegelbeeldvorm van de gewone L-aminozuren. Dat is een bekende techniek om een peptide beter bestand te maken tegen afbraak door enzymen. FOXO4-DRI is ook celpenetrerend: het kan door het celmembraan naar binnen.
Een paar kenmerken op een rij:
Je vindt het materiaal op de productpagina van FOXO4-DRI 10 mg.
Het veld van de senolytica is bijna volledig preklinisch. Het meeste werk bestaat uit celkweekstudies met fibroblasten en endotheelcellen, en uit dierstudies met knaagdieren. Veelvoorkomende onderzoeksopzetten zijn:
Belangrijk is dat de resultaten niet eenduidig positief zijn. Gepubliceerd knaagdieronderzoek laat zien dat het verwijderen van senescente cellen in sommige weefsels en op sommige momenten neutraal of zelfs schadelijk kan zijn. Zo bevorderde het opruimen van senescente endotheelcellen in bepaalde modellen juist pulmonale hypertensie, een verhoogde bloeddruk in de longvaten. Senescente cellen hebben in sommige weefsels dus ook een normale functie.
| Groep | Voorbeelden | Aangrijpingspunt |
|---|---|---|
| Peptide | FOXO4-DRI | Eiwit-eiwitinteractie FOXO4 en p53 |
| Kleine moleculen | Navitoclax, fisetine | Onder meer BCL-2-familie |
| Combinatie | Dasatinib met quercetine | Verschillende senescente celtypes |
Een peptide als FOXO4-DRI is in principe heel selectief, maar heeft de bekende nadelen van peptiden: stabiliteit, celopname en dure synthese. Kleine moleculen zijn makkelijker te maken en te bewaren, maar worden in de literatuur in verband gebracht met bredere bijwerkingen buiten het doelwit. Geen van beide groepen wordt als duidelijk beter gezien. Welke stof je kiest, hangt dus af van de vraag: wil je één specifieke interactie uitschakelen, of een breder overlevingspad in de cel remmen?
Epithalon (ook gespeld als epitalon) wordt vaak in één adem genoemd met senolytica, maar is dat strikt genomen niet. Het is een tetrapeptide (Ala-Glu-Asp-Gly) dat wordt onderzocht in de context van telomeren, telomerase-activiteit en de pijnappelklier. Het hoort bij de bioregulatoren, waarover je meer leest in Bioregulator peptiden en Wat is epitalon?. Houd de categorieën gescheiden bij het opzetten van een experiment, want de meetpunten zijn niet uitwisselbaar.
Meer praktische regels vind je in Peptiden bewaren. Elke batch bij PureChems is door een extern lab getest met HPLC en massaspectrometrie op minimaal 99% zuiverheid, met een COA per batch. Hoe je dat certificaat leest, staat in Wat is een COA?.
Een ontworpen D-retro-inverso-peptide dat in onderzoek de interactie tussen FOXO4 en p53 verstoort. Het wordt gebruikt als instrument in senescentie- en senolytica-onderzoek.
Een stof heet senolytisch als ze in onderzoek selectief celdood uitlokt in senescente cellen en delende cellen spaart. Het is een beschrijving uit cel- en dieronderzoek, geen goedgekeurde categorie geneesmiddelen.
Nee. Geen enkel senolyticum heeft een goedkeuring als geneesmiddel voor deze toepassing. FOXO4-DRI is een onderzoeksstof.
D-retro-inverso: de volgorde is omgedraaid en de keten bestaat uit D-aminozuren, waardoor het peptide beter bestand is tegen afbraak.
Nee. Epithalon wordt onderzocht rond telomeren en de pijnappelklier en hoort bij de bioregulatoren, niet bij de senolytica.
Als gevriesdroogd poeder in een verzegelde glazen vial van 10 mg, met een COA per batch. Je lost het pas in het lab op.
Uitsluitend voor onderzoeksdoeleinden. Niet voor menselijke of dierlijke consumptie.
Hoe bewaar je onderzoekspeptiden zodat ze stabiel blijven? Praktische regels voor gevriesdroogd poeder, opgeloste peptiden en capsules: temperatuur, licht, vocht, porties en documentatie.
Lees het artikel
Uitleg over hoe HPLC de zuiverheid van een peptide meet, hoe je een chromatogram leest en waarom massaspectrometrie nodig is om de identiteit te bevestigen. Met een stappenplan, de grenzen van de methode en de meest voorkomende onzuiverheden.
Lees het artikel
Een overzicht van zes minder bekende onderzoekspeptiden: B7-33, PE22-28, ARA-290, Peptide-5, Adamax en Compound 7P. Per stof lees je waar ze vandaan komen, welk doelwit in het lab wordt onderzocht en hoeveel literatuur er is.
Lees het artikel